El objetivo del presente artículo es describir la aplicación del concepto de equivalencia sustancial, el cual es utilizado y aceptado internacionalmente para realizar la evaluación de la inocuidad de un alimento nuevo derivado de cultivos genéticamente mejorados. La metodología utilizada fue revisión de literatura actualizada, considerando, información tanto de revistas nacionales como internacionales y documentos de la Organización Mundial para la Agricultura y la Alimentación (FAO), Organización Mundial de la Salud (OMS), Codex Alimentarius, Organización Económica de Cooperación y Desarrollo (OECD), la Food and Drug Administration, (FDA) y otras. El artículo presenta la tendencia mundial en la siembra de cultivos genéticamente mejorados, así como la situación actual en Costa Rica con respecto a la siembra de cultivos genéticamente mejorados para incremento de semilla. Además, se detalla el concepto de equivalencia sustancial y se describe el conjunto de características de calidad que se deben evaluar los procedimientos metodológicos a seguir para demostrar que un alimento, derivado de un cultivo genéticamente mejorado (adCGM), es seguro para el consumo humano y animal. Como conclusión el concepto de equivalencia sustancial es el grupo de técnicas y metodologías, vigentes y aceptadas internacionalmente para evaluar la inocuidad de un nuevo alimento desarrollado mediante biotecnología moderna.